尼达尼布(nintedanib)用于ipf的医治-

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所属分类:疗效
摘要

据我们所知,我们的研究是第一个,表明尼达尼布抑制初期tgf-受体激活的smad3和p38mapk磷酸化,尼达尼布用于ipf的医治。我们的数据也证实了之前的发现,

  基于第三程度临床实验,表明病情进展迟缓(基于fvc下降速度较慢)和第一次急性发作时间增加,近期fda批准尼达尼布(nintedanib)用于ipf的医治。尼达尼布(nintedanib)是一种已知的多重酪氨酸激酶抑制剂(tki),作用于pdgf、vegf和fgf的受体激酶。然而,一硝基甲苯的抗纤维化作用还没有明确的定义。例如,虽然pdgf受体(pdgfr)途径在纤维化动物模型中有所涉及,但我们的研究组已经表明,通过tki抑制成纤维细胞增殖的策略不足以介导组织损伤修复后期的抗纤维化作用。

  事实上,伊马替尼(imatinib)(抑制血小板衍生生长因子受体)医治ipf的临床实验没有显示出临床效益。在这项研究中,我们发现调节纤维化关键效应细胞——成纤维细胞促纤维化作用的多种协调机制可能解释了这种药品在ipf中的临床效益,这些作用包括:抑制tgfβ-受体讯号转导,抑制与tgfβ-讯号转导无关的纤维连接蛋白和胶原1a1的表达,以及诱导非正常自噬。Tgf-讯号通路已被证明是涉及包括肺在内的多个器官系统的纤维形成的中心,此外,tgf-1在ipf患病者的肺中被上调。据我们所知,我们的研究是第一个,表明尼达尼布(nintedanib)抑制初期tgf-受体激活的smad3和p38mapk磷酸化,尼达尼布(nintedanib)用于ipf的医治。我们的数据也证实了之前的发现,即九肽受体抑制了tgfβ1介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。T
尼达尼布(nintedanib)用于ipf的医治-
gf-受体是i型(tri)和ii型(trii)受体的异源二聚体,配体与trii结合,激活tri丝氨酸-苏氨酸激酶,继而磷酸化受体激活的smad2和smad3中的丝氨酸残基。最近的研究表明,酪氨酸残基在trii亚基细胞质尾部的磷酸化调节受体的激活及其下游效应。

  特殊是,已知非受体酪氨酸激酶src磷酸化这些残基中的一个(y284),这是下游p38mapk讯号所必需的。值得注意的是,尼达尼布(nintedanib)是已知的抑制非受体酪氨酸激酶属于src家族,其意义是未知的背景下,其抗纤维化作用。在我们的研究中,尼达尼布(nintedanib)抑制smad3和p38mapk磷酸化的作用是由于对trii的直接作用,还是包括通过抑制非受体src激酶的间接作用,目前尚不明白。

  这些研究和我们目前的数据表明,尼达尼布(nintedanib)通过对trii和/或非受体酪氨酸激酶的直接作用,有可能在体内介导重要的抗纤维化作用。有趣的是,这种效应似乎是独立的tgf-讯号的基础上的能力下调这些ecm蛋白的组成型表达,尼达尼布(nintedanib)尽管对sma有不同的影响。我们推测尼达尼布(nintedanib)抑制调节纤维连接蛋白和胶原1a1基因表达的蛋白激酶通路,特殊是细胞外讯号调节激酶-1/2(erk1/2)mapk通路。发现对sma有不同的影响,提示尼达尼布(nintedanib)对tgfβ-/smad讯号通路的抑制作用能够通过对sma转录调控的独立作用来抵消。这是合理的,基于我们自己的发现:tgf1/smad和pdgfr/erk1/2-mapk之间的互相讯号通过对转录因子的下游效应调节肌成纤维细胞的分化。需要进一步的研究来确定这些诱导分化和增殖讯号(系统自动过滤词)在ipf发病机制中的相关作用。

  我们的研究揭示了一种新的,尼达尼布(nintedanib)促进成纤维细胞自噬的作用,尼达尼布(nintedanib)用于ipf的医治。自噬是一种适应性应激反应,据报道在ipf中受损。然而,还不明白缺乏自噬是诱发ipf的要素还是伴随衰老的附带现象。我们发现尼达尼布(nintedanib)诱导的自噬是atg7独立和beclin-1依赖的,因此代表了一个非正则通路。其中大部分用于恶性肿瘤医治,已被证明诱导自噬;这些tkis诱导自噬的机制包括阻断生长因子的讯号传导和对自噬途径的直接作用。细胞外基质蛋白自噬清除的降低可能导致它们的积累,从而导致纤维化。相反,自噬增强子可能被预测有助于解决纤维化。然而,我们的数据表明,正规的自噬并不是减少经过尼达尼布(nintedanib)处置的成纤维细胞ecm蛋白的主要机制。自噬可能代表适应性细胞生存反应,以阻断生长因子讯号通路的整合。如果是这样的话,联用尼达尼布(nintedanib)和自噬抑制剂(如氯喹)可能会通过将细胞存活转换为细胞去世而提供一种医治优势。这种阻断靶向医治引发起的细胞自噬应激反应的模式被认为是医治恶性肿瘤和淋巴管平滑肌瘤病的新方式。尼达尼布(nintedanib)好多钱?吃尼达尼布(nintedanib)要好多钱30天?详情请扫码咨询:

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