尼达尼布(nintedanib)对纤维细胞的作用-

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摘要

尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂,最近被批准用于医治世界主要地区的IPF患病者。然而,尼达尼布衰减肺纤维化的机制尚未完全阐明。在本研究中,我们研究了尼达尼布对纤维

  尼达尼布(nintedanib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,最近被批准用于医治世界主要地区的IPF患病者。然而,尼达尼布(nintedanib)衰减肺纤维化的机制尚未完全阐明。在本研究中,我们研究了尼达尼布(nintedanib)对纤维细胞的作用,以提高对尼达尼布(nintedanib)抗纤维化作用的认识。尼达尼布(nintedanib)在体外对纤维细胞的迁移和分化具有抑制作用。尼达尼布(nintedanib)也阻断了纤维细胞刺激成纤维细胞增殖的活性。此外,尼达尼布(nintedanib)医治显着降低了blm诱导的肺纤维化模型小鼠肺中纤维细胞的积累。

  纤维细胞是一种单核细胞来源的细胞,被认为是间充质祖细胞的亚群,表达造血细胞(CD34)、白细胞(CD11b、CD13和CD45)和成纤维细胞产物(胶原I、III和纤连蛋白)的标记。纤维细胞参与了肺纤维化的发病机制。由于纤维化的特点是活化成纤维细胞的积累和纤维化细胞外基质蛋白(包括I型胶原)的过度沉积,纤维细胞被认为是肺纤维化的重要直接贡献者。然而,最近的一项研究表明,在blm诱导的肺纤维化模型中,纤维细胞在胶原生成中的作用能够忽视不计。另一方面,我们发现纤维细胞是一簇细胞,能够产生多种生长因子,包括FGF2、PDGF-BB和VEGF-A。这些发现表明,纤维细胞是一种重要的细胞群,负责尼达尼布(nintedanib)靶向讯号通路中配体的产生。

  尼达尼布(nintedanib)对纤维细胞的作用怎么样?尼达尼布(nintedanib)是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂,靶向FGFR、PDGFR和VEGFR。在本研究中,我们通过免疫印迹分析显示纤维细胞表达FGFR2和VEGFR1。我们之前通过qPCR和流式细胞术分析证实了PDGFR的表达和表达。然而,在本研究中,免疫印迹法检查PDGFR的血清和免疫球蛋白的方式还不够完善。这可能是由于用于检查PDGFR表达的方式,因为PDGF蛋白可能刺激纤维细胞的迁移。我们还发现,成纤维细胞表达FGFR2和PDGFR。因此,纤维细胞和成纤维细胞可能是尼达尼布(nintedanib)可能的医治靶细胞。

  纤维细胞上清刺激成纤维细胞酪氨酸激酶受体的磷酸化,尼达尼布(nintedanib)对这些受体的抑制作用已被证实。尽管纤维细胞的PDGFR通过加入纤维细胞培养上清被磷酸化,但无论是否添加纤维细胞上清,FGFR都被磷酸化。此外,尽管尼达尼布(nintedanib)对PDGFR磷酸化的抑制作用在约10-100nM时观察到,但抑制FGFR磷酸化需要100-1000nM。这些差异可能是由两个原理造成的。首先,成纤维细胞也产生FGF2。第二,据报道,对于PDGFRfr和PDGFRfr的尼达尼布(nintedanib)的IC50值在41-58nM范围内,而对于FGFR2的IC50值为257nM。

  纤维细胞上清液诱导成纤维细胞受体的激活,导致成纤维细胞增殖。尼达尼布(nintedanib)和FGFR抑制剂BGJ398在浓度(而不是100nM)时减弱了这种增殖。尽管PDGFR抑制剂伊马替尼(imatinib)也能抑制成纤维细胞的生长,但它需要的浓度大于1M。据报道,伊马替尼(imatinib)对PDGFR的IC50值在100nM至380nM[25]范围内。由于使用的细胞类别不同,伊马替尼(imatinib)和尼达尼布(nintedanib)的直接对比对比困难,但本研究认为伊马替尼(imatinib)的IC50值高于尼达尼布(nintedanib)。VEGF抑制剂SU5416对细胞生长没有抑制作用,即使最大浓度为1的liuM。因为纤维细胞产生的VEGF比成纤维细胞少,是纤维细胞产生的生长因子,能够激活成纤维细胞的增殖。

  我们还研究了尼达尼布(nintedanib)对单核细胞与纤维细胞分化的影响。在本研究中,不仅尼达尼布(nintedanib)对FGFR、PDGFR和VEGFR的抑制作用也被特异性抑制剂观察到。我们还证明了包括PDGF、FGF和VEGF在内的几种生长因子刺激了纤维细胞的分化。据报道,纤维细胞因子如白介素-4、IL-13和PDGF能够增强纤维细胞的分化。然而,纤维细胞分化与FGF/FGFR或VEGF/VEGFR讯号通路之间的关系尚未被研究。单核细胞已显示出FGFR、PDGFR[28]、VEGFR的表达,但本研究中单核细胞的免疫印迹未检查到生长因子受体,如图2.2所示。因此,这些生长因子可能在肺纤维化的纤维细胞分化中发挥作用。

  我们发现尼达尼布(nintedanib)抑制了纤维细胞的迁移。在我们之前的研究中发现,在体外和体内中,PDGF/PDGFR轴都参与了纤维细胞向纤维化肺的迁移。此外,在目前的研究中,我们证明了FGF和VEGF对纤维细胞是有效的趋化剂。因此,尼达尼布(nintedanib)被认为能够通过直接抑制纤维细胞的分化和迁移来预先防范肺纤维化。但尼达尼布(nintedanib)不能抑制FGF2刺激的纤维细胞的迁移。如上所述,我们认为这是因为尼达尼布(nintedanib)抗FGFR的IC50值较高。尼达尼布(nintedanib)在体外实验中的作用也得到了体内实验的证实。尼达尼布(nintedanib)显着减少了BLM诱导肺纤维化小鼠肺组织中纤维细胞的数量。

  本研究的局限性在于,在我们的模型中,难以检验尼达尼布(nintedanib)对纤维化期纤维细胞诱导的影响,尼达尼布(nintedanib)对纤维细胞的作用咋样?因为在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,诱导到肺的纤维细胞数量从第7天开始延长,但在第21天急剧降低,如之前报道的。因此,为了解决这一问题,对尼达尼布(nintedanib)患病者的肺组织进
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行分析,在未来的研究中可能更有助于了解其对纤维细胞招募的影响。尼达尼布(nintedanib)贵吗?吃尼达尼布(nintedanib)要好多钱30天?详情请扫码咨询:

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