肝毒性可能与尼达尼布(nintedanib)的血浆浓度有关-

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所属分类:疗效
摘要

迄今为止,一体化肝毒性的凶险要素在ipf患病者中尚未得到充分调查,肝毒性可能与尼达尼布的血浆浓度有关。然而,本研究表明,低bsa预测ast和/或alt上升与ct

  目前的研究证明了以下3个重要的临床观察。首先,在每天两次,每次150毫克尼达尼布(nintedanib)医治时,低bsa与ctcae等级≥2的ast和/或alt上升相关。第二,因肝毒性中断医治后,每天两次减量100毫克恢复吃尼达尼布(nintedanib)的患病者中,80%的患病者没有再次发生局部和/或alt上升,ctcae等级≥2。第三,37.5%因肝毒性需要中断医治的患病者不能恢复一体化肝毒性医治。迄今为止,一体化肝毒性的凶险要素在ipf患病者中尚未得到充分调查,肝毒性可能与尼达尼布(nintedanib)的血浆浓度有关。然而,本研究表明,低bsa预测ast和/或alt上升与ctcae等级≥2时,处置尼达尼布(nintedanib)150mg剂量每日两次。

  本研究的肝毒性发生率明显高于吞咽试验报告的发生率(如表2所示),而与体重、体重指数和绝对脂肪酸值等体质相关的要素则明显低于吞咽试验报告的发生率(表1)4。类似地,一项对呕吐试验的分析表明,日本人群的ast和/或alt上升发生率高于整体人群(表2),而日本患病者的体重、bmi和fvc绝对值低于整体人群。此外,在日本晚后期非小细胞肺癌患病者的国泰联合多西他赛i期研究中,bsa<1.50m2的患病者肝毒性发生率高于bsa≥1.50m210的患病者。这些结果提示体质与尼达尼布(nintedanib)的肝毒性有关。在与体质有关的要素中,bsa是最有用的预测因子。值得注意的是,10例患病者中有8例(80%)在医治中断后,由于ast和/或alt上升,ctcae等级≥2,每日两次,剂量为150毫克,每次中断医治后,以降低剂量100毫克,每日两次,成功恢复正常体质。这8个病人的体格也很小,平均血清白蛋白含量为1.57m2。

  根据日本患病者体内尼达尼布(nintedanib)药代动力学分析,150毫克/日剂量组比100毫克/日剂量组(39.7ng/mlvs20.0ng/ml和218ngh/mlvs115ngh/ml),血药浓度-时间曲线下面积和血浆最大浓度稳态时约高出2倍。这些数据表明,肝毒性可能与尼达尼布(nintedanib)的血浆浓度有关。在目前的研究中,我们推测体型较小的患病者在每日两次吃150mg的剂量时,血清浓度往往较高,因此,更有可能发生ast和/或alt上升。但是,由于尼达尼布(nintedanib)的生物利用度较低,个体之间的血药浓度可能有所不同。

  在目前的研究中,ast和/或alt上升在中断医治后是完全可逆的。然而,16例(37.5%)ctcae分级≥2的ast和/或alt上升而需中断医治的患病者中,有6例(37.5%)无法恢复正常医治。由于担心外周血嗜酸性粒细胞增多和急性疑症状痛苦等药副作用,这些病人不能恢复可能是不可避免的。然而,如果没有中断医治,至少还有3名患病者极有可能在比较长时间内继续接受尼达尼布(nintedanib)医治。此外,最近,一项关于inpulsis-on研究的中期分析表明,尼达尼布(nintedanib)对减缓疾病进展的有益作用得以维持,与基线fvc的变化在2年或更长时间内是一致的。

  因此,非常重要的是,通过为个别患病者设定适当的剂量,在不中断和/或停止的情况下,尽可能长时间地继续尼达尼布(nintedanib)医治。对于体质较小的患病者,尤其是bsa<1.58m2的日本和东亚患病者,开始使用100mg每天两次的尼达尼布(nintedanib),如果可能的话,在确认其安全特性后,延长剂量至每天两次的150mg,将是一个不错的选择。此外,频繁的血液采样可能提供一个机遇来检查时间升高和/或alt上升,可能自动恢复。在本研究中,ctcae等级≥2的病人从开始到ast和/或alt上升的中位间隔时间仅为6天,而inpulsis试验的方案规定,在头6周内,必须每2周检测一次肝酶。

  肝毒性可能与尼达尼布(nintedanib)的血浆浓度有关,在评估长期安全特性时,短期观察期也是另一个限制要素。结论:在ipf患病者中,每日两次,剂量为150mg的尼达尼布(nintedanib),低bsa与其肝毒性相关。为了尽可能长时间不中断和/或停止使用尼达尼布(nintedanib),体质较小的患病者最佳开始使用尼达尼布(nintedanib),剂量为100mg,每日两次,在确认安
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