尼达尼布(nintedanib)的安全特性-

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所属分类:疗效
摘要

各种研究调查了尼达尼布的安全性,评估了单独使用或与CT联用尼达尼布的最大耐受剂量(MTD)。在Mroos等人的一期研究中,尼达尼布作为单一治疗方法、OD和BID

  种研究调查了尼达尼布(nintedanib)的安全特性,评估了单独使用或与CT联用尼达尼布(nintedanib)的最大耐受剂量(MTD)。在Mroos等人的一期研究中,尼达尼布(nintedanib)作为单一治疗方法、OD和BID的3级或以上不良(系统自动过滤词)(AEs)发生在5%的晚后期恶性肿瘤患病者中。最常见的AEs是可逆的肝酶高度(4年级三年级12%和4%和0%的三年级和2.8%的4级),延长天冬氨酸转氨酶(AST三年级8比2.8%),延长在丙氨酸转氨酶(ALT,三年级,0比5.6%),延长在γ谷酰基反式肽酶(γgt,三年级,4比5.6%),减少cd-4淋巴细胞(三年级,16比5.6%)、高血压(年级3、4比0%),和腹泻(三年级,0比2.8%)。尼达尼布(nintedanib)的MTD定义为OD和BID给药均为250毫克。

  在Okamoto等人的I期研究中,最常见的剂量限制毒性为3级或4级肝上升,25%的晚后期恶性肿瘤患病者在200毫克BID时出现这种情况,50%的患病者在250毫克BID时出现这种情况。因此,尼达尼布(nintedanib)的MTD被确定为200毫克的出价。

  DuBois等人描述了41%的晚后期妇科癌症患病者报告了剂量限制毒性,接受尼达尼布(nintedanib)单药医治或联合卡铂和紫杉醇医治。在250毫克BID剂量组中,AST、ALT和gt上升的发生率较高。此外,在包括尼达尼布(nintedanib)250毫克BID的三联医治时间段,有2例(15%)患病者的AST和/或ALT值出现3级或4级上升。MTD定义为20天连续给药方案中200毫克BID。在II期试验中,尼达尼布(nintedanib)组和安慰剂组3-4级AEs相似(34.9vs27.5%,p=0.49)。实验组最常见的AE是51.2%的患病者的肝功能测试(AST、ALT、和ALT-GT上升),但只有1例患病者因为这种AE而停止了实验方案。

  在AGO-OVAR12试验中,81%的尼达尼布(nintedanib)组患病者发生了3级或更严重的AEs,而在安慰剂组[27]中则为67%。尼达尼布(nintedanib)组有42%的患病者报告了3-4级AEs,而安慰剂组为34%。总的来说,尼达尼布(nintedanib)组有24%的女性因为AEs而永久停用尼达尼布(nintedanib),而安慰剂组有15%的女性因为AEs而永久停用尼达尼布(nintedanib)。胃肠道病症是导致停药最常见的ae。实验组3例药品相关ae致命亡(1例未诊疗断定原理;一是由于非药品相关的败血症与药品相关的腹泻和肾功能衰竭;还有一例是腹膜炎,另一例是安慰剂组(原理不明)。

  在尼达尼布(nintedanib)组中,79%的女性出现任何级别的腹泻,而在安慰剂组中,这一比例为26%。此外,尼达尼布(nintedanib)组74%的腹泻患病者可以在AEs消退后继续低剂量医治。在实验组中,28%有肠吻合口的患病者出现严重腹泻,而没有肠吻合口的患病者为20%。其他胃肠道三级或更严重的ae发生在不到5%的患病者中,两组之间的发病概率具有可比性。尼达尼布(nintedanib)组最常见的血液学AEs是血小板降低、贫血和中性粒细胞降低。3级或更严重的血小板降低区别在尼达尼布(nintedanib)组和安慰剂组的18%和7%的女性中发生。

  生活质量没有不良影响医治时间段,尼达尼布(nintedanib),尽管更频繁地发生胃肠道AEs。医治时间段全球健康状况和生活质量的调整平均值为68.82(SE0.49;尼达尼布(nintedanib)组的95%CI为67.86-69.78,而对照组为70.68(SE0.65;95%可信区间为69.40-71.97)。调整后的平均得分差异为-1.86(SE0.76;95%CI-3.35到-0.36),在标准化到100的尺度上,这被认为是一个临床上微不足道的变化。

  值得注意的是,由于CYP450在尼达尼布(nintedanib)代谢中的作用较小,且药品缺乏对这组酶(IC50>50mol/L)的诱导或抑制,尼达尼布(nintedanib)的药品-药品互相作用势有限。在duBois等人的一期研究中,作者研究了200毫克BID的尼达尼布(nintedanib)对紫杉醇或卡铂PK参数的影响。比较尼达尼布(nintedanib)医治前后紫杉醇的gMeanAUC和Cmax值,区别延长了20-25%。这种延长不被认为是临床相关的,因为在医治时间段的任何一个参数都没有出现系统性的延长。与卡铂相比,给药尼达尼布(nintedanib)后,gMeanCmax值生物等效,但gMeanAUC延长了25%。

  由于医治时间段的延长不是系统性的,因此被认为与临床无关。每种药品在医治期1(无尼达尼布(nintedanib))和医治期2(有尼达尼布(nintedanib))之间的gMean比值和AUC和Cmax的90%CI并不完全在或超出0.8-1.25的生物等效性范围。本研究中也有报道称,尼达尼布(nintedanib)的单剂量和稳态PK参数与单药医治相似。这表明紫杉醇和卡铂对尼达尼布(nintedanib)的PK没有
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