尼达尼布(nintedanib)药代动力学的影响研究-

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所属分类:疗效
摘要

尼达尼布是一种有效的细胞内酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布被批准用于医治特发性肺纤维化(IPF)的口服剂量150mg每日两次在几个国家和地区,包括美国和欧洲和经批准的

  尼达尼布(nintedanib)一种有效的细胞内酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布(nintedanib)被批准用于医治特发性肺纤维化(IPF)的口服剂量150mg每日两次在几个国家和地区,包括美国和欧洲和经批准的口服剂量200mg每日两次在欧洲用于医治非小细胞肺癌与腺癌组织学与多西他赛。

  尼达尼布(nintedanib)的药代动力学在健康志愿者、实体肿瘤患病者和IPF患病者中具有可比性。口服给药后,尼达尼布(nintedanib)被迅速吸收,大约2-4小时后血浆浓度高达最大值;在给药后7天内高达稳定状态。尼达尼布(nintedanib)至少表现出双相配置动力学,其终半衰期为10-15h。尼达尼布(nintedanib)具有高总间隙(几何平均1390ml/min)和高分布容积(几何平均1050L)。所有药代动力学变量均表现出中度至高变异性(几何变异系数[gCV]>30%)。尼达尼布(nintedanib)100毫克在健康志愿者中的绝对生物利用度约为5%,吸收百分比估计为23%,证实了在第一次代谢过程中形成了大量的代谢物。

  尼达尼布(nintedanib)的主要代谢反应是酯酶的水解裂解,产生游离酸部分BIBF1202。BIBF1202经UGT酶UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10修饰成BIBF1202glucuronide。只有一小部分尼达尼布(nintedanib)的生物转化涉及到CYP途径,其中CYP3A4是主要参与的酶。在健康志愿者的吸收、分布、代谢和消除研究中,主要的cyp依赖性代谢物无法在血浆中检查到。在体外,cyp依赖性代谢约占5%,酯裂解约占25%。而尼达尼布(nintedanib)是p-糖蛋白(P-gp)的底物,这可能是影响其生物利用度低的要素之一。酮康唑是P-gp和CYP3A4的体内抑制剂,利福平是P-gp和CYP3A4[12]的体内诱导剂。

  为了阐明P-gp对尼达尼布(nintedanib)生物利用度的影响,我们开展了酮康唑和利福平对尼达尼布(nintedanib)药
尼达尼布(nintedanib)药代动力学的影响研究-
代动力学的影响研究。

  34名受试者进入酮康唑研究(8名在试验期,26名在主要研究期)。试验期和主要研究程度均使用了酮康唑最后一次剂量后1小时的尼达尼布(nintedanib)50毫克,因此,使用联合数据集进行分析。所有34名受试者均至少吃一剂研究药品,纳入医治组。受试者的平均(SD)年龄为35.9(10.7)岁,白种人33(97.1%),平均(SD)BMI为25.2(2.4)kg/m2。在试验时间段,一名受试者在单独接受酮康唑医治时因肝酶水平上升而退出试验。

  在主要研究时间段,两名受试者在单独接受酮康唑医治时因胆红素水平上升而退出。因此,药代动力学分析是基于31名受试者的数据。在主要研究时间段,另外两名受试者在接受第二剂尼达尼布(nintedanib)之前由于胆红素水平上升而退出。这些受试者未接受尼达尼布(nintedanib)+酮康唑医治。其余22名受试者完成了主要研究程度。因此,总共有29名患病者完成了试验期或主要研究期。

  26名受试者进入利福平研究,所有受试者接受至少一剂研究药品。受试者平均(SD)年龄为37.3(8.7)岁,均为白种人,平均(SD)BMI为25.7(2.3)kg/m2。有一名受试者在洗脱期因流感而停药,且未接受尼达尼布(nintedanib)+利福平医治。剩下的25名受试者完成了这项研究。

  药品动力学:酮康唑的研究

  酮康唑400毫克/d,每天1次(17.4个甲酚M)医治3天后,充分暴露于酮康唑可抑制CYP3A4和P-gp。尼达尼布(nintedanib)(AUC0-∞,Cmax,AUC0-tz)与酮康唑共给药时,尼达尼布(nintedanib)的暴露量是单独给药时的1.6-1.7倍;tmax和t栅相似,AUC0-∞和Cmax的GMRs90%顺式见表3。酮康唑对尼达尼布(nintedanib)代谢物暴露的影响与酮康唑对尼达尼布(nintedanib)本身的影响相似。

  药品动力学:利福平的研究

  与利福平共同给予尼达尼布(nintedanib)时,尼达尼布(nintedanib)暴露量(AUC0-∞,Cmax,AUC0-tz)比单独给予尼达尼布(nintedanib)时低;tmax和t梯度相似,AUC0-∞和Cmax的GMRs90%CIs如表3所示。与利福平共同使用会影响尼达尼布(nintedanib)代谢物的暴露,其方法类似于其对尼达尼布(nintedanib)的影响(数据未显示)。利福平600mg,每日1次,连续7天,可使尿液中6羟皮质醇与皮质醇的比例延长约5倍(数据未显示)。

  安全

  单剂量尼达尼布(nintedanib)单独吃和酮康唑或利福平吃耐受性良好。无严重AEs报告。在利福平研究的冲洗期出现了严重的AE(流感,导致研究医治的停止)。在这两项研究中,实验室测量、心电图记录、生命体征或体格检测均无临床相关变化。尼达尼布(nintedanib)一瓶好多钱?尼达尼布(nintedanib)能够在哪儿购买到呢?详情请扫码咨询:

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