尼达尼布(nintedanib)效应不仅限于基质细胞-

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所属分类:疗效
摘要

尼达尼布效应不仅限于基质细胞,在pdac中,多种生长因子及其受体的高表达是血管生成和转移扩散的主要促进因子。因此,抗血管生成医治具有与其他抗肿瘤药品协同或叠加作

  尼达尼布(nintedanib)效应不仅限于基质细胞,在pdac中,多种生长因子及其受体的高表达是血管生成和转移扩散的主要促进因子。因此,抗血管生成医治具有与其他抗癌药品协同或叠加作用的潜力,是一种可行的医治途径。然而,鉴于几种异常血管生成途径和调节因子的复杂性,任何单一药品都不太可能对所有pdac患病者都有效。因此,针对胰腺癌进展过程中最常见的多途径将是开发新的医治策略以获得有意义的临床效益的关键一步。一些抗血管新生药品已经在胰腺癌中进行了评估,虽然这些药品显示出显着的临床前效应,但在临床研究中只观察到有限的效果,这可能是由于诱导了肿瘤逃逸机制。抗血管生成医治成功的两个主要挑战是原发肿瘤耐受药物性的发展和诱导转移扩散。舒尼替尼(sunitinib),一种多靶点血管生成抑制剂,已被证明能够抑制局部肿瘤的生长,但它也延长了血管内皮生长因子的表达和转移扩散负担,导致无生存好处。这在我们的小鼠pdac模型中得到了证实,我们还观察到单一药品sunitinib有效地阻止了局部肿瘤的生长,但不能产生任何显着的生存好处。单靶点抗血管内皮生长因子药品贝伐单抗与吉西他滨联合医治的胰腺癌没有显示出任何显着的临床活性。然而,我们的临床前研究证明了联合应用比贝伐单抗更有效的多机制、多靶点抗血管生成药品和细胞毒治疗方法的益处。在本研究中,我们评价了尼达尼布(nintedanib)的治疗效果,这是一种三重血管激酶抑制剂,不仅阻断vegfr,而且阻断fgfr和pdgfr,它们参与了对抗vegf医治的抵抗和诱导转移扩散。

  恶性上皮细胞周围致密的促纤维增生性间质由成纤维细胞、星状细胞和内皮细胞等多种细胞和非细胞成分组成,形成复杂的肿瘤微环境,在pdac的发生、侵袭、转移扩散和对化学疗法的抵抗中发挥重要作用。靶向成纤维细胞和内皮细胞医治实体瘤已被证明是一种潜在的有效策略。我们观察到尼达尼布(nintedanib)能抑制胰腺癌间质细胞和代表性成纤维细胞wi-38的增殖。与wi-38细胞相比,胰腺基质细胞对干细胞的敏感性较低。正如所料,尼达尼布(nintedanib)对代表性内皮细胞有显着的抗增殖作用。此外,和吉西他滨的联合作用具有加性效应。重要的是,尼达尼布(nintedanib)效应不仅限于基质细胞,而且还差异性地抑制人pdac细胞和鼠pdac细胞pano2的增殖。

  正如我们对上皮细胞和非上皮细胞类别反应的体外研究结果所显示的那样,除了参与血管生成之外,尼达尼布(nintedanib)还通过影响多种参与肿瘤进展的细胞类别来诱导其强烈的体内效应。最近,与我们的研究结果一致,证明,在一个由4个肝细胞性肝癌细胞系和1个肝母细胞瘤细胞系组成的小组中,尼达尼布(nintedanib)医治引发起了显着的抗增殖作用。然而,先前kutlukceniketal表明,尼达尼布(nintedanib)对选定的肺和胰腺癌细胞系没有抗增殖作用。这种差异很可能是由于整合受体的差异表达,使用的整合受体浓度和孵育时间。值得注意的是,尼达尼布(nintedanib)不仅对vegfr、fgfr和pdgfr有较高的抑制活性,而且还能抑制flt-3、lck、lyn和src诱导的致瘤讯号。以往的研究表明,在pdac细胞系中,vegfr/fgfr/pdgfr在转录水平上存在差异表达,但由于这些受体的磷酸化形式不可检查,这些研究大多侧重于pi3k和mapk讯号转导,以评价其抗癌机制。Westernblot分析也未检查到aspc-1、panc-1、miapaca-2和bxpc-3细胞中的p-vegfr2、p-fgfr2或p-pdgfr。此外,大多数可靶向的nicdanib讯号通路都集中在诱导的pi3k和mapk讯号上。此外,pi3k和mapk通路参与了多点密集的、定义明确的串扰。

  重要的是,这种串扰导致了补偿讯号的激活,能够导致一条通路的激活抑制另一条通路,从而赋予了对单一药品医治的抵抗力。联合抑制pi3k和mapk通路已被证明在k-ras突变型乳腺癌、肺癌和结直肠癌的医治中优于单一药品医治。因此,正如先前报道的,我们观察到尼达尼布(nintedanib)在不同的pdac相关细胞系中差异影响下游讯号蛋白磷酸化akt、磷酸化erk和裂解的caspase-3蛋白的水平。在我们的研究中,尼达尼布(nintedanib)阻断了所有检查的细胞类别和肿瘤裂解物中的磷酸化erk水平,但在两个pdac细胞株aspc-1和panc-1中没有。肿瘤相关细胞的erk激活受多种功能性蛋白质的复杂系统调控,其中包括多种生长因子的下游讯号传导,如vegf、fgf、hgf、igf、pdgf、tgf和egf。一个可能的解释是ninetdanib不能阻止某些pdac细胞系的erk磷酸化,这些细胞中主要的erk激活途径可能不是ninetdanib的靶标。此外,尼达尼布(nintedanib)阻断aspc-1肿瘤移植物中的erk-磷酸化,但不阻断aspc-1细胞系中的erk-磷酸化,可能是由于肿瘤中间质细胞的显着活性,其中erk-磷酸化已被尼达尼布(nintedanib)阻断。因此,我们的研究结果表明,这些分子讯号的变化很可能在尼达尼布(nintedanib)诱导的抗癌效应中起作用,它们似乎代表了体内活性测试和临床验证的好的候选标记。

  Aspc-1pdac细胞(包括k-ras激活突变、p53失活突变和p16位移突变)对吉西他滨具有很强的攻击性和高度的耐受药物性。Aspc-1腹腔内异种移植的动物存活模型重复性高,特征明确,与临床疾病的转移扩散进展模式非常相似。我们观察到在我们的小鼠pdac模型中,单一药品
尼达尼布(nintedanib)效应不仅限于基质细胞-
ninetdanib不仅抑制了局部肿瘤的生长,而且,不像其他的抗血管生成治疗方法,还显着提高了动物的生存几率。与我们的模型中使用的其他抗血管生成药品相比,单一药品ninetdanib提高动物存活率,强调其三重血管激酶谱通过fgf/pdgf途径阻止抗性和进一步肿瘤进展的优点,或者更广泛的上皮间质抑制途径靶向范围的优点。在存活研究中,尼达尼布(nintedanib)与吉西他滨的联合应用在优化条件下,即降低剂量,显示出最大的存活效益。

  虽然之前的临床研究表明,尼达尼布(nintedanib)联合化学疗法具有良好的毒性和长期治疗效果,但在我们的研究中,如果使用较高的尼达尼布(nintedanib)剂量,动物体重的降低表明,必须更加小心地选择尼达尼布(nintedanib)剂量。重要的是,所有尼达尼布(nintedanib)诱导的抗癌作用和体内标记反应与吉西他滨联合显示加性效应。吉西他滨本身对肿瘤细胞、内皮细胞和成纤维细胞具有抗增殖和促凋亡作用。通过添加二硝基甲苯增强吉西他滨抗癌活性的确切机制尚不明白,但是,一些可能的机制包括肿瘤微血管的正常化,由于间质压力减少而延长吉西他滨向肿瘤微环境的递送,降低促纤维细胞间质密度或直接增强吉西他滨的抗癌效应。综上所述,本研究结果表明,三重血管激酶抑制剂ninetdanib作为单一药品在两种小鼠pdac异种移植模型中具有较强的抗癌活性。尼达尼布(nintedanib)效应不仅限于基质细胞,尼达尼布(nintedanib)与细胞毒剂吉西他滨的联用,产生了显着的抗癌作用。这些研究结果表明,通过细胞毒药品与抗癌药品的组合,特殊针对多个冗余或平行的分子通路,能够更有效地探讨胰腺癌进展的多因子性质。这种多靶点分布、体内效益和低毒性分布的潜力为临床评价与有效细胞毒剂联合应用的尼达尼布(nintedanib)提供了强有力的理论基础。尼达尼布(nintedanib)能够在中国的医院购买到吗?乙磺酸尼达尼布(nintedanib)软胶囊好多钱?详情请扫码咨询:

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